Tapio Luostarinen: Joint effects of infections with different types of human papillomavirus on risk of cervical neoplasia

, 4.8.2015

Finnish Cancer Registry
Institute for Statistical and Epidemiological Cancer Research
Department of Public Health, Hjelt Institute University of Helsinki

JOINT EFFECTS OF INFECTIONS WITH DIFFERENT TYPES OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS ON RISK OF CERVICAL NEOPLASIA
Tapio Luostarinen

https://helda.helsinki.fi/bitstream/handle/10138/154088/jointhpv.pdf?sequence=1

Tiivistelmä:

Kohdunkaulan syöpä on kehitysmaiden naisten toiseksi yleisin, ja kehittyneiden maiden naisten yhdenneksitoista yleisin syöpä. Kahdestatoista, syöpävaarallisesta, suuren riskin (hr) ihmisen papilloomaviruksen (HPV) tyypistä tyypit 16 ja 18 ovat tärkeimmät kohdunkaulan syövän riskitekijät. Kohdunkaulassa niitä pidetään karsinogeenisinä (IARC 2012a). Kohdunkaulan infektoituminen useammalla kuin yhdellä hrHPV-tyypillä ei ole harvinaista, ja voi tehdä tyyppikohtaisen kausaalisen karsinogeenisuuden määrittämisen vaikeaksi (Clifford et al. 2011). Tunnetaan myös pienen riskin (lr) HPV-tyyppejä, kuten HPV6 ja HPV11, jotka aiheuttavat hyvänlaatuisia kohdunkaulan limakalvovaurioita. Vain pienelle osalle naisista, joilla on kohdunkaulan HPV-infektio/infektioita, tulee kohdunkaulan syöpä. Tämän vuoksi yhteisvaikutukset eri HPV-tyyppien ja mahdollisten kohdunkaulan syövän lisäriskitekijöiden välillä ovat mielenkiintoisia. Esimerkiksi Chlamydia trachomatis -infektio ja tupakointi on liitetty lisääntyneeseen kohdunkaulan syövän riskiin, myös hrHPV-positiivisilla naisilla. Näiden tekijöiden yhteisvaikutuksista tiedetään kuitenkin hyvin vähän.

Tämän työn päätavoitteet olivat: 1) identifioida aiempien hrHPV- ja lrHPVinfektioiden yhteisvaikutukset, ja 2) identifioida aempien hrHPV- ja C. trachomatis -infektioiden yhteisvaikutukset kohdunkaulan syövän synnyssä sekä 3) selvittää eri HPV-infektioille ja lisäriskitekijöille altistumisen järjestyksen merkitystä kohdunkaulan syövän kehittymisessä tutkimalla persistoiviin ja insidentteihin HPVja C. trachomatis -infektioihin liittyviä, näiden tekijöiden omia ja yhteisvaikutuksena syntyviä riskejä.

Kahta ensimmäistä päätavoitetta varten käytettiin kahta tapaus-verrokkiaineistoa. Ne olivat peräisin kolmesta ja neljästä väestöpohjaisesta, pohjoismaisesta biopankista, joihin 626 900 ja 974 000 naista oli antanut seerumi- tai verinäytteen vuosien 1992 ja 2002 loppuun mennessä. Edellisessä tutkimuksessa, osajulkaisussa I, jossa oli lyhyempi seuranta-aika, syöpärekistereihin yhdistämisissä löydettiin 182 invasiivista kohdunkaulan syöpätapausta (ICC), jotka olivat antaneet näytteen ennen diagnoosia. Osajulkaisussa II tapausten määrä oli histologisen uudelleenluokittelun jälkeen 178, joista 148 oli kohdunkaulan levyepiteelisyöpiä (SCC). Jälkimmäinen tutkimus, osajulkaisu III, sisälsi 604 ICC-tapausta, jotka eivät kuuluneet edelliseen tutkimukseen. Tapausta kohti valittiin satunnaisesti kolme ja jälkimmäisessä tutkimuksessa viisi verrokkia, jotka kaltaistettiin tapauksen sukupuolen, näytteenottohetken iän (+/-2 vuotta), näytteen säilytysajan (+/- 2 kuukautta), alueen ja osapopulaation (verenluovuttajat, terveystutkimukseen osallistuneet) suhteen.

Kolmatta päätavoitetta varten oli käytettävissä Västerbottenin läänin kohorttiin upotettu tapaus-verrokkiaineisto, jossa oli käytössä perättäisiä näytteitä kohdunkaulan syövän seulontaan vuosina 1969–1995 osallistuneista naisista. Osajulkaisussa IV oli 118 invasiivista kohdunkaulan syöpätapausta, joista jokaiselle oli käytettävissä näytteidenottoikien ja näytteidenottoajankohtien suhteen kaltaistettu verrokki. Lisäksi osajulkaisun V tapaus-kohorttitutkimus perustui Äitiysneuvola-seerumipankkiin (FMC) näytteen antaneisiin naisiin, joilla oli ollut kaksi raskautta alle 29-vuotiaina, ja joita oli seurattu keskimäärin 4,8 vuotta toisen raskausnäytteenoton jälkeen aina vuoteen 2004 asti. Seuranta päättyi 490 naisella kohdunkaulan syövän pisimmälle kehittyneen esiasteen diagnoosiin. Mainitut ehdot täyttäneistä naisista poimittiin satunnaisesti 2 796 naisen alikohortti, joka oli ositettu iän ja näytteenoton kalenteriajankohdan suhteen.

IgG-vasta-aineet HPV-tyypeille 6, 11, 16, 18, 31, 33 ja 45, sekä klamydialle että herpes simplex -virus tyyppi 2:lle määritettiin ELISA-menetelmillä. Äskettäiseen tupakointiin viittaava merkkiaine, seerumin kotiniini, määritettiin radioimmunoanalyysilla osajulkaisuissa I ja II ja semikvantitatiivisella entsyymiimmunoanalyysilla osajulkaisussa III. HPV DNA osoitettiin biopsianäytteistä polymeraasiketjureaktiolla (PCR) osajulkaisuissa II ja III. HPV DNA -positiiviset löydökset tyypitettiin tyyppispesifisillä E6- ja E7-alukkeilla osajulkaisussa II, ja multiplex-menetelmällä osajulkaisussa III. Kaikki osajulkaisun IV sytologiset ja biopsianäytteet tutkittiin HPV ja C. trachomatis -DNA:n suhteen PCR-menetelmällä.

Tiheyssuhteet ja niiden 95 %:n luottamusvälit estimoitiin ehdollisella logistisella regressiolla. Osajulkaisussa V tiheyssuhteet ja niiden 95 %:n luottamusvälit estimoitiin Coxin regressiomallilla käyttämällä ositekohtaisia riskitiheyksiä. HPVserologian virheluokitusta korjattiin käyttämällä kultastandardina SCC-diagnoosia edeltävän HPV16 DNA -positiivisuuden tiheyssuhdearviota.

Aikaisemmassa seroepidemiologisessa, upotetussa tapaus-verrokkitutkimuksessa ei havaittu kohdunkaulan syövän lisäriskiä naisilla, joilla oli vasta-aineita sekä HPV16:lle että ei-syöpävaarallisille HPV-tyypeille. Myöhemmässä tutkimuksessa riski oli 2,4-kertainen, mutta yhteisvaikutus oli edelleen merkitsevästi pienempi kuin mitä oli odotettavissa additiivisen tai multiplikatiivisen yhteisvaikutuksen perusteella. Suuren riskin HPV31-infektioon liittyvä kohdunkaulan syövän pisimmälle kehittyneen esiasteen riski lähes katosi, jos nainen oli aikaisemmin sairastanut HPV6-infektion. Myöskään HPV18 DNA -positiivisilla ICC-tapauksilla (aikaisempi) HPV16-seropositiivisuuteen ei liittynyt lisäriskiä. Antagonistiset, odotettua pienemmät eri HPV-tyyppien yhteisvaikutukset luultavasti selittyvät soluvälitteisellä immuniteetilla, jonka surrogaattina seerumin vasta-aineet toimivat.

Naisilla, joilla oli HPV DNA -positiivinen tai C. trachomatis DNA -positiivinen sytologinen löydös, oli suuresti kohonnut ICC:n riski. Riski oli vielä suurempi naisilla, jotka olivat joko HPV tai C. trachomatis DNA -positiivisia sekä seurannan alussa että lopussa. Kohdunkaulan syövän pisimmälle kehittyneen esiasteen riski oli merkittävästi koholla naisilla, joilla oli joko yhtäaikaiset tai lähellä toisiaan tapahtuneet HPV18/45- ja C. trachomatis -infektiot. C. trachomatis -infektioon liittyi lisääntynyt levyepiteelisyövän riski HPV-vakioinnista huolimatta niin HPV16/18-seronegatiivisten kuin -seropositiivisten ositteissa.

Klamydiaa ei saisi unohtaa kohdunkaulan syövän ehkäisyssä. Tutkimustulokset tukevat HPV-rokotuksia nuorella iällä.